Infolinia 884 334 159Bezpłatna dostawa od 200 zł
lip 06

Omega 3 wyjątkowe kwasy tłuszczowe

Istnieje na Ziemi kilka zakątków, gdzie stan zdrowia miejscowej ludności zdaje się przeczyć prawom współczesnej medycyny. Są to społeczeństwa pozbawione chorób sercowo naczyniowych, a choroby nowotworowe w zasadzie tam nie istnieją. Jedną z takich społeczności są Eskimosi z Grenlandii. Pomimo bardzo wysokiego poboru tłuszczu i cholesterolu w swojej diecie Eskimosi nie cierpią z powodu chorób sercowo naczyniowych. Podobne relacje zaobserwowano w nadmorskich społecznościach Turcji i Japonii [1]. Za ten fenomen odpowiedzialne są składniki tłuszczu rybiego: nienasycone kwasy tłuszczowe z rodziny omega 3. Z powyższych przykładów można wnioskować ze w jakiś sposób kwasy te mogą hamować negatywny wpływ tłuszczu i cholesterolu na układ sercowo-naczyniowy. W ostatnich latach naukowcy wykazali ze „cudowny” wpływ kwasów omega 3 nie ogranicza się tylko do chorób sercowo-naczyniowych (działanie przeciwarytmiczne, obniżające poziom lipidów i cholesterolu, wazodylatacyjne i przeciwzakrzepowe) Kwasy te wykazują bardzo silną aktywność neuroprotekcyjną [2].

Bardzo silnie wpływają na gospodarkę węglowodanową zwiększając wrażliwość na insulinę (działanie przeciwcukrzycowe) hamują apetyt i stabilizują masę ciała [3]. Poprzez zwiększenie ośrodkowej wrażliwości na insulinę i insulinopodobny czynnik wzrostowy mają działanie prewencyjne w chorobie Alzheimera [5]. Redukując niskonatężeniowy ogólnoustrojowy stan zapalny działają prewencyjnie w większości nowotworów, biorąc pod uwagę fakt bardzo silnych korelacji między niskonatężeniowym stanem zapalnym a promocja transformacji nowotworowej w organizmie ludzkim [4]. W dalszej części artykułu omówimy szczegółowo większość aspektów aktywności farmakologicznej tych kwasów. Większość z nas zastanawia się teraz czy warto inwestować czas i finanse w tematykę kwasów omega 3, ponieważ wygląda na to ze mamy do czynienia z cudownym remedium na wszystkie choroby. Z doświadczenia wiemy ze remedium, które działa na wszystkie choroby, równocześnie nie działa i nie warto się tym zajmować. Jeszcze 10 lat temu zgodziłbym się z powyższym twierdzeniem i muszę przyznać, że w taki sposób zostałem wykształcony, jako farmaceuta. W czasach mojej edukacji na Uniwersytecie Wrocławskim Lipidologia i Lipidomika nie były specjalnie znane. Są to nowe gałęzie nauki rozwijające się bardzo prężnie. Gałęzie, które zmieniły nasze pojęcie chorób przewlekłych i metabolizmu. Okazało się, że składniki błon komórkowych (glicerofosfolipidy, sfingolipidy i cholesterol) wykazują bardzo silna aktywność farmakologiczna i to one odpowiedzialne są za przekazywanie sygnału komórkowego do jadra komórki. Większość z tych związków jest w stanie zmieniać aktywność metaboliczna receptorów i 2gich przekaźników. Dla przypomnienia drugi przekaźnik to białko transbłonowe „łączące” sygnał z receptora po stronie zewnętrznej błony komórkowej z enzymami znajdującymi się wewnątrz komórki. Bez 2gich przekaźników sygnał z receptora nie zostałby przeniesiony przez błonę komórkowa do wnętrza komórki i zostałby wygaszony „ po drodze” do jadra komórkowego. Jak widać 2gie przekaźniki pełnią role wzmacniaczy sygnału komórkowego. Właśnie dlatego adrenalina w bardzo małych stężeniach we krwi jest w stanie wywołać bardzo silna odpowiedz organizmu.

Składniki błon komórkowych mogą generować lub hamować odczyn zapalny, stres oksydacyjny i wpływać na losy komórki ( związki te wykazują właściwości pro lub anty apoptotyczne). Związki te nie tylko wpływają na przekaźnictwo receptorowe i natężenie stresu oksydacyjnego i zapalenia, ale są w stanie modulować przekazywanie sygnału między Komorkami, a nawet między organellami międzykomórkowymi (jest to dość nowa idea przekaźnictwa międzykomórkowego nie wspominając już o pojedynczych organellach komórkowych). Powyższymi aspektami zajmuje się lipidologia.

Natomiast lipidomika (analog genomiki i proteomiki) zajmuje się klasyfikacja aktywnych lipidów i ich pochodnych pod względem budowy chemicznej i aktywności farmakologicznej. Z powyższego wynika ze nasze pojęcie aktywności farmakologicznej leków, związane z aktywnością farmakologiczną grup receptorów i enzymów jest mocno ograniczone. Podobne relacje zachodzą w przypadku chorób przewlekłych. Jeżeli ograniczymy się do objawów chorobowych i leków stosowanych w danych jednostkach chorobowych nie będziemy w stanie zobaczyć głębszych metabolicznych powiązań między chorobami przewlekłymi. Zastanówmy się nad poniższym przykładem.

Czy istnieje jakiekolwiek powiązanie między cukrzyca typu 2, stłuszczeniowa choroba wątroby i choroba Alzheimera. Według powyższego schematu są to choroby z 3 rożnych dziedzin interny (endokrynologia, gastroenterologią i neurologia/psychiatria). Według najnowszych trendów w lipidologii istnieje ścisły związek między powyższymi chorobami. Jest nim układowa oporność na insulinę.

Obecnie niealkoholową stłuszczeniową chorobę wątroby traktuje się jako jeden z objawów cukrzycy typu 2go. Choroba Alzheimera jest postrzegana w ostatnich latach jako ośrodkowa oporność na insulinę i są silne dowody za tym, aby klasyfikować chorobę Alzheimera jako cukrzyce typu 3 [5]. Biorąc pod uwagę badania z dziedziny lipidologii widać wyraźnie, że powyższe choroby są tylko i wyłącznie aspektami tych samych patologicznych procesów zachodzących w organizmie. Odwołując się do lipidologii możemy również dokładnie wytłumaczyć negatywny wpływ zachodniej diety (wysoka konsumpcja glukozy, fruktozy, mięsa i nasyconych kwasów tłuszczowych) jak również pozytywny wpływ wysiłku fizycznego na stan zdrowia. Pozytywny wpływ wysiłku fizycznego nie ogranicza się wyłącznie do „spalania kalorii” i zmniejszenia bilansu energetycznego. Zmiany zachodzą w ekspresji genów, modulacji stresu oksydacyjnego i stanu zapalnego w organizmie. Następuje również ośrodkowe zahamowanie apetytu i ośrodkowe zwiększenie wrażliwości na insulinę i leptynę. Powyższe spekulacje nie miały by miejsca bez prężnego rozwoju lipidologii.

Kluczowa role w lipidologii odgrywają kwasy tłuszczowe omega 3 i ich farmakologia. Kwasy tłuszczowe omega 3 wraz z kwasami tłuszczowymi omega 6 wchodzą w skład glicerofofolipidow i oprócz sfingolipidów i cholesterolu są głównymi składnikami błon komórkowych. Kluczowe interakcje zachodzące między składnikami błon komórkowych i enzymami błonowymi gwarantują prawidłowa dynamikę błon komórkowych. Dynamika ta jest bardzo aktywna i odpowiada za prawidłowa wrażliwość błon komórkowych na impulsy docierające ze świata zewnętrznego i prawidłowa aktywność wszystkich receptorów komórkowych. Glicerofosfolipidy i sfingolipidy odpowiadają za asymetrie podwójnej warstwy lipidowej, a cholesterol i sfingolipidy za formacje raftów lipidowych albo inaczej mówiąc tratw lipidowych. Rafty lipidowe odpowiedzialne są za przekazywanie sygnału komórkowego i jego wzmocnienie. Odgrywają bardzo ważna role w aktywności receptorów związanych z aktywnością kinazy tyrozynowej (m.in. receptor insulinowy). Kwasy tłuszczowe omega 3, omega 6 związane są w glicerofosfolipidach w pozycji sn-2 grupy alkoholowej glicerolu.

Do rodziny kwasów tłuszczowych omega 3 zaliczamy:

  • Kwas alfa linolenowy (ALA) posiadający 18 atomów węgla w cząsteczce i 3 wiązania podwójne.
  • Kwas eikozapentaenowy (EPA) posiadający 20 atomów węgla i 5 wiązań podwójnych.
  • Kwas dokozaheksaenowy (DHA) posiadający 22 atomy węgla i 6 wiązań podwójnych.

Rodzina kwasów tłuszczowych omega 6 składa się z:

  • Kwas cis- linolowy (LA) posiadający 18 atomów węgla i 2 wiązania podwójne.
  • Kwas gama linolenowy (GLA) posiadający 18 atomów węgla i 3 wiązania podwójne
  • Kwas dihomo-gama linolenowy (DGLA) posiadający 20 atomów węgla i 3 wiązania podwójne.
  • Kwas arachidonowy (AA) posiadający 20 atomów węgla i 4 wiązania podwójne.

Kwas dokozaheksaenowy i kwas arachidonowy znajdują się w pozycji 2 (sn-2) i związane są estrowo z grupa alkoholowa glicerolu. Enzymy hydrolizujące wiązania estrowe w fosfolipidach nazywane są fosfolipazami. W zależności od tego, które wiązanie estrowe jest hydrolizowane mamy odpowiednie typy fosfolipaz:

  • Fosfolipaza A1 (PLA1) – hydrolizuje wiązanie estrowe w pozycji sn-1 glicerolu, tworząc wolny kwas tłuszczowy i 2-Acyl-lizo-fosfolipid (acyl -reszta kwasu tłuszczowego związana estrowo z glicerolem, lizo- oznacza produkt hydrolizy). W poniższym przypadku kwas oleinowy – zielony kolor i resztę związku z wolna grupa alkoholowa glicerolu w pozycji sn-2.
  • Fosfolipaza A2 (PLA2) – hydrolizuje wiązanie estrowe w pozycji sn-2 glicerolu, tworząc wolny kwas tłuszczowy i 1-Acyl-lizo-fosfolipid. W poniższym przypadku kwas palmitynowy i resztę związku z wolna grupa alkoholowa glicerolu w pozycji sn-1.
  • Fosfolipaza C (PLC) hydrolizuje wiązanie fosfodwuestrowe tworząc dwu-acyl-glicerol (DAG) i fosfozasadę (fosfocholina, fosfoetanoloamina, fosfoinozytol)
  • Fosfolipaza D hydrolizuje wiązania estrowe uwalniając kwas fosfatydowy i wolna zasadę (cholina, etanoloamina, inozytol).

W ośrodkowym układzie nerwowym wydzielanie neurtransmiterów, aktywność powyższych fosfolipaz i wydzielanie kwasu arachidonowego powiązane są ze sobą na zasadzie sprzężeń zwrotnych z aktywnością następujących receptorów [6]:

  • Dopaminowych
  • Kwasu glutaminowego NMDA
  • Serotoninowych
  • P2-purynergicznych
  • Muskarynowych
  • Interleukinowych

Powyższe powiązania zachodzą na poziomie białek G z wyjątkiem receptorów kwasu glutaminowego, które są sprzężone w inny sposób [6]. Biorąc pod uwagę powyższe zależności specjaliści z lipidologii odkryli szeroka siec tzw. sygnalizacji krzyżowej (cross-talk) pomiędzy powyższymi receptorami na poziomie drugich przekaźników [6]. Z punku widzenia czystej farmakologii takie zależności jeszcze 10 lat temu nie były brane pod uwagę. Również półprodukty hydrolizy fosfolipidów lizo-glicerofofolipidy wykazują bardzo silna aktywność farmakologiczna. Lizo-glicerofofolipidy kontrolują aktywność wielu enzymów, podaje tylko niektóre przykłady:

  • Stymulacja kinazy tyrozynowej [6]
  • Stymulacja cyklooksygenazy [6]
  • Zahamowanie pompy sodowo-potasowej [6]

Lizo-glicerofofolipidy modyfikują aktywność wielu receptorów na przykład receptorów dopaminowych [7]. W badaniach na zwierzętach lizo-fosfatydylo-cholina powodowała zmniejszenie wydzielania dopaminy, zwiększony wychwyt zwrotny i objawy bradykinezy [7]. Lizo-fosfatydylo-cholina aktywuje komórki mikrogleju[8] a iniekcja domózgowa powoduje gwałtowną demielinizację i rozszczelnienie bariery krew-mozg [9]. Również wolne kwasy tłuszczowe omega-3 jak i omega-6 wykazują silna aktywność farmakologiczna. W serii przemian enzymatycznych jak i nieenzymatycznych generują cale rodziny aktywnych farmakologicznie produktów. Omówimy je w dalszej części artykułu. Kwasy tłuszczowe omega -3 maja wielokierunkowe pozytywne działanie w zespole metabolicznym. Obniżają poziom cholesterolu dokładnie w taki sam sposób jak statyny leki stosowane szeroko w kardiologii. Statyny jak również kwasy tłuszczowe omega-3 hamują reduktazę 3-hydroksy-3- metylo-glutarylo-koenzymu A (HMG-CoA) – kluczowego enzymu w syntezie cholesterolu ten sposób zablokowana zostaje synteza mewalonianu prekursora cholesterolu. Bardzo ważny jest fakt, ze mewalonian jest prekursorem ubichinonu i rożnych izoprenoidów m.in. dolicholu, które biorą udział w „zakotwiczaniu” białek w błonach komórkowych (procesy farnezylacji i geranylacji)[10,11,12]. Brak farnezylacji powoduje ze ubichinon nie jest zakotwiczony w błonach mitochondrialnych, co powoduje zaburzenia przemian energetycznych mitochondriów w mięśniach szkieletowych, mięśniu sercowym, nerwach obwodowych. Mechanizm ten jest odpowiedzialny za przypadki miopatii, neuropatii i czasem pogorszenia niewydolności krążenia po terapii statynami. Dlatego tak ważna jest suplementacja koenzymem Q10 w terapii statynami. Co ważniejsze plejotropowe działanie statyn (przeciwzapalne, przeciwzakrzepowe, zmniejszające stres oksydacyjny, zwiększające syntezę NO) związane jest z zahamowaniem procesów farnezylacji i jest niezależne od bezpośredniego hamowania reduktazy HMG-CoA [13,14]. Wprowadzając do terapii koenzym Q10, a jeszcze lepiej jego zredukowana formę ubikwinol CQ10H2 (hamuje oksydacje białek i DNA, hamowanie peroksydacji błon lipidowych jak również lipidów krążących we krwi- w odróżnieniu od CQ10 [15]) jesteśmy w stanie zapobiec działaniom ubocznym nie zaburzając plejotropowego działania statyn. Warto zaznaczyć ze powyższe efekty plejotropowe jak i hamowanie HMG-CoA można przypisać kwasom tłuszczowym omega-3. Kwasy tłuszczowe omega-3 maja jednak znacznie więcej do zaoferowania i nie powodują działań ubocznych statyn. Kwasy omega 3 (dokładnie EPA) maja silne działanie przeciwarytmiczne poprzez blokowanie receptorów rianodynowych i w ten sposób wpływają na uwalnianie jonów wapnia Ca2+ z siateczki sarkoplazmatycznej [16]. Kwasy omega -3 zwiększają płynność błon komórkowych w miocytach, działając podobnie do anestetyków ogólnych, jednak bez proarytmicznego działania [17]. DHA wykazuje najsilniejsze działanie odnośnie upłynniania błon komórkowych, moduluje również prąd sodowy w mięśniu sercowym. Działanie przeciwarytmiczne kwasów omega-3 związane jest również z hamowaniem prądu wapniowego [18]. Dożylne podanie kwasów omega-3 u psów hamuje śmiertelne zaburzenia rytmu serca po podaniu katecholamin w porównaniu do oleju sojowego jako placebo[19]. Podobne badania przeprowadzono na ALA, EPA, DHA w modelach nagłej śmierci sercowej u psów [20]. Kwasy tłuszczowe omega-3 wykazują niesamowite efekty w procesach rewaskularyzacji. Podawanie wysokoskoncentrowanej suplementacji omega-3 (3.4g/dzień) po rewaskularyzacji zapobiegało procesom okluzji i proces ten był jakościowo i ilościowo związany z poziomem kwasów omega-3 we krwi [21]. W procesach ischemia – reperfuzja kwasy omega-3 zwiększają poziom białek szoku cieplnego hsp-72 [22]. Białka szoku cieplnego (heat shock proteins – hsp) są jednym z najistotniejszych mechanizmów ochronnych w naszym organizmie. Zapobiegają „zwijaniu” się białek pod wpływem wysokiej temperatury, braku tlenu (ischemia-reperfuzja) infekcji a nawet wysiłku fizycznego. Można sobie łatwo wyobrazić co się stanie z funkcja białka, jeżeli jego struktura przestrzenna zostanie zaburzona. Białko takie po prostu nie działa. Wysiłek fizyczny powoduje podwyższenie temperatury ciała i organizm musi się zaadaptować do „stresujących” warunków poprzez zwiększona syntezę białek szoku cieplnego. Jest to jeden z wielu niezwiązanych ze spalaniem kalorii, pozytywnych wpływów wysiłku fizycznego na organizm. Kwasy omega -3 maja bardzo silny wpływ na gospodarkę lipidowa organizmu, wpływając bezpośrednio na ekspresje genów, zarządzających lipo geneza i lipolizą. Organizm ludzki musi bardzo dokładnie monitorować syntezę cholesterolu i lipidów. Cholesterol jest niezbędny do utrzymania prawidłowej płynności błon lipidowych w zależności od temperatury jak również stabilizuje on rafty lipidowe. Jednak w większych ilościach może on ulegać oksydacji do hydroksychloesterolu (24-hydroksy, 25-hydroksy, 27-hydroksy pochodne) a ten jest neurotoksyczny dla organizmu. Również keto pochodne są bardzo toksyczne [23,24]. Biorąc pod uwagę powyższe fakty organizm posiada „sensory” cholesterolu i lipidów w organizmie. Główne sensory to czynniki transkrypcyjne SREBP-1 (sterol regulatory element binding protein) and SREBP-2. Sensory te znajdują się w wątrobie, tkance tłuszczowej i trzustce. SREBP-1 aktywuje geny odpowiedzialne za syntezę lipidów w organizmie natomiast SREBP-2 odpowiada za aktywacje enzymów kluczowych w syntezie cholesterolu w tym kluczowego enzymu HMG-CoA. Kwasy tłuszczowe omega-3 hamują aktywność genu SREBP-1 odpowiedzialnego za syntezę lipidów w wątrobie, bezpośrednio konkurując z insulina, która nasila lipogenezę [25]. Jak wiadomo nasilona lipogeneza w wątrobie bezpośrednio poprzedza patofizjologiczny ciąg wydarzeń prowadzący do niealkoholowej stłuszczeniowej choroby wątroby, a dalej przy nasilonym stresie oksydacyjnym w wątrobie do jej włóknienia. Kwasy tłuszczowe omega-3 maja dodatkowa przewagę nad statynami hamując równocześnie SREBP-2, bezpośredni czynnik transkrypcyjny dla HMG-CoA. Jak widać kwasy omega-3 hamują HMG-CoA na dwa rożne sposoby. Kwasy tłuszczowe omega-3 reagują również z receptorami z rodzinny receptorów jądrowych aktywowanych proliferatorem peroksysomów (PPAR z ang. peroxisome proliferator activated receptor). Dla nas naistotniejesze są dwa receptory jądrowe:

  • PPAR alfa – kontrolujący ekspresje genów beta – oksydacji w wątrobie. Agoniści tego receptora obniżają poziom lipidów we krwi. Grupa leków to znane na rynku fibraty.
    Naturalni agoniści tego receptora to kwasy tłuszczowe omega-3.
  • PPAR gama – jest jądrowym receptorem nasilającym lipogenezę. Jednak posiada pozytywny wpływ na gospodarkę insulinowa, poprzez zmniejszenie stanu zapalnego w tkance tłuszczowej i hamowanie polaryzacji makrofagów w tkance tłuszczowej [27,28,29]. Agoniści PPAR gama to leki przeciwcukrzycowe z grupy glitazonów. Kwas dokozaheksaenowy zwiększa ekspresje tego genu zachowując się jak agonista nie posiada jednak działań niepożądanych tej grupy lęków [30].
  • Nitropochodne kwasów tłuszczowych omega -3 należące do nitrolipidów wchodzą w interakcje z tym receptorem i nasilają śródbłonkowa produkcje tlenku azotu NO [31].

Podsumowując działanie kwasów tłuszczowych omega-3 na gospodarkę cholesterolowo-lipidowa możemy powiedzieć ze mamy do czynienia z naturalnymi pochodnymi wykazującymi właściwości farmakologiczne 3 bardzo istotnych grup leków stosowanych w terapii zespołu metabolicznego: statyn, fibratów i glitazonów. Różnica między syntetycznymi lekami a kwasami omega-3 polega na fakcie ze oprócz powyższych właściwości z 3 grup leków kwasy omega -3 maja nam dużo więcej do zaoferowania i nie posiadają żadnych działań niepożądanych.

Wpływ kwasów tłuszczowych omega-3 na mięsień sercowy jest bardzo zbliżony do działania kwasu alfa linolenowego. Kwasy omega-3 wykazują działanie przeciwarytmiczne i zmniejszające ekspresje genów selektyn i adhezyn w śródbłonku, co zostało opisane w artykule odnośnie kwasu alfa linolenowego.

Chciałbym teraz skupić się na ośrodkowym wpływie kwasów omega -3 jak również na zwiększaniu wrażliwości na insulinę. W większości przypadków bardzo ważne jest szeroko pojęte działanie przeciwzapalne zarówno czystych kwasów omega-3 jak i ich metabolitów. W poniższych procesach zaznaczę wyraźnie przeciwzapalne wpływy kwasów omega-3. Samym przeciwzapalnym mechanizmem zajmiemy się później. Kwasy tłuszczowe omega-3 maja wielokierunkowy wpływ na gospodarkę insulinowa. Wraz z niezbędnymi nienasyconymi kwasami tłuszczowymi (NNKT) zwiększają płynność błon lipidowych. Istnieje bezpośredni związek między płynnością błon lipidowych i gęstością receptorów insulinowych w błonie komórkowej. W tym momencie kończy się podobieństwo działania kwasów omega-3 i omega-6 na gospodarkę insulinową, ponieważ dalsze dużo bardziej „wszechstronne” działanie związane jest z silnym wpływem przeciwzapalnym kwasów omega-3. Wiemy, że kwasy omega 6 wykazują prozapalne właściwości i pośrednio mogą zwiększać oporność na insulinę. Jednym z najistotniejszych mechanizmów przeciwzapalnych kwasów omega-3 jest hamowanie genu NF-kB [2]. NF-kB jest obecny prawie w każdej komórce i znajduje się w cytoplazmie związany ze specyficznym inhibitorem. Jest to gen wrażliwy na wolne rodniki mówimy ze jest on czujnikiem stresu oksydacyjnego w organizmie. NF-kB jest tez aktywowany przez stan zapalny [2]. Aktywacja tego genu powoduje ekspresje następujących czynników w naszym organizmie:

  • indukowanej syntazy tlenku azotu iNOS
  • cytokin IL-1, IL-6, TNF-alpha
  • molekuł adhezyjnych
  • Cyklooksygenazy COX-2 i oksydazy NADPH

Powyższe białka odpowiedzialne są za nasilenie stanu zapalnego i stresu oksydacyjnego w naszym organizmie. Paradoksalnie zapalenie i stres oksydacyjny na zasadzie dodatniego sprzężenia zwrotnego, poprzez aktywacje NF-kB, mogą same się nasilać [2]. Nasilenie ekspresji NF-kB w tkance tłuszczowej prowadzi do zwiększonego uwalniania czynnika martwiczego nowotworów TNF-alpha (z ang. tumor necrosis factor), który silnie stymuluje liolizę i uwalnianie wolnych kwasów tłuszczowych FFA (z ang.free fatty acids). Wolne kwasy tłuszczowe są odpowiedzialne za powstawanie oporności na insulinę. Wpływ ten jest wieloraki i przejawia się w następujący sposób:

  • hamowanie sygnału insulinowego w wątrobie co prowadzi do wzmożonej glikogenolizy i zwiększonej wątrobowej produkcji glukozy[32].
  • zahamowanie sygnału insulinowego w komórkach mięśniowych na poziomie kinazy fosfatydylo inozytolu 3′ i na poziomie kinazy B (AKT) [33]. Są to kluczowe kinazy receptora insulinowego – białka enzymatyczne fosforylujace inne białka. W ten sposób poprzez kaskadę fosforylacji innych białek następuje przekaz sygnału insulinowego. Zahamowanie sygnału insulinowego zostało potwierdzone nawet dla fizjologicznego stężenia wolnych kwasów tłuszczowych we krwi, nie wspominając już o podwyższonych stężeniach [32]. Trzeba zaznaczyć, ze jest to jeden z 2 możliwych torów przekazu sygnału insulinowego. Ten tor jest odpowiedzialny za metaboliczne efekty działania insuliny m.in. utylizacje glukozy. Drugi tor związany jest z mitogennym działaniem insuliny tzn. wpływem na podziały komórkowe. Ten tor nie jest zaburzony w oporności na insulinę. Jego sygnał jest nawet wzmożony i następuje zwiększone ryzyko występowania pewnych nowotworów (rak piersi, rak jelita grubego, nowotwory macicy, nerki, wątroby) u osób z otyłością i opornością na insulinę [34,35,36]. Mitogenny szlak jest odpowiedzialny za hipertrofie adypocytów i za pośrednictwem receptorów PPAR-gama następuje rozrost i podział adypocytów.
  • Czynnik martwiczy nowotworów TNF-alpha jest odpowiedzialny za zahamowanie fosforylacji receptora insulinowego (autofosforylacja receptora insulinowego) i łańcucha beta substratu receptora insulinowego 2 IRS-2 (insulin receptor substrate-2). Są to dwa pierwsze etapy przekaźnictwa sygnału insulinowego[37]
  • TNF-alpha hamuje również ekspresje genów transportera glukozy GLUT-4[38]
  • TNF-alpha indukuje niewydolność śródbłonka i zwłóknienie wątroby[37]

Istnieje wiele dowodów na hipotezę przemawiająca za zmianami w podwzgórzu i dysregulacji homeostazy energetycznej. Zmiany te są wynikiem przewlekłego zapalenia o niskim natężeniu. Napływ dużej ilości wolnych kwasów tłuszczowych do podwzgórza powoduje stan zapalny i ośrodkową dysregulację równowagi energetycznej organizmu. Nasycone wolne kwasy tłuszczowe aktywują receptory Toll podobne TLR4 na powierzchni makrofagów co prowadzi do silnego uwalniania cytokin – IL-2; Il-6; TNF-alpha i nasilenia stanu zapalnego [39]. W późniejszych fazach otyłości dochodzi do masywnej migracji reaktywnych (uwalniających powyższe cytokiny) makrofagów w tkance tłuszczowej [40,41]. Kwasy tłuszczowe omega-3 są w stanie wbudować się w błony lipidowe na powierzchni makrofagów i zahamować produkcje cytokin w makrofagach, obniżające w ten sposób przewlekła aktywacje komórek układu odpornościowego[42]. Naukowcy z Albert Einstein College of Medicine w Nowym Jorku zidentyfikowali gen NF-kB w podwzgórzu myszy. Okazało się, ze w miarę starzenia ilość białka NF-kB w podwzgórzu rosła, a to korelowało z nasileniem stanu zapalnego w ośrodkowym układzie nerwowym. Proszę zauważyć, że Aklaq Farooqui światowej klasy specjalista z lipidologii argumentuje, że zespól metaboliczny jest wynikiem stanu zapalnego w podwzgórzu, co prowadzi do zachwiania całej równowagi energetycznej organizmu. Modulując aktywność NF-kB naukowcy byli w stanie wpłynąć na neurokognitywną wydolność myszy [43]. Wiadomo, że NF-kB hamuje zwrotnie aktywność genu CREB, który odpowiada za tworzenie śladów pamięciowych w hipokampie. CREB i NF-kB aktywują geny o przeciwstawnych aktywnościach związanych z neurogenezą w hipokampie. Udowodniono ze kwas dokozaheksaenowy DHA hamuje aktywność NF-kB i zarazem nasila aktywność CREB. W ten sposób DHA jest w stanie zahamować negatywny wpływ cukrzycy na aktywność neurokognitywną mózgu [44]. Okazało się, ze NF-kB w podwzgórzu silnie hamuje wydzielanie gonadoliberyny [43]. Gn-RH aktywującej jadra i jajniki do produkcji androgenów i estroegenów odpowiednio u mężczyzn i kobiet. Po raz pierwszy w historii nauki znaleziono związek molekularny powiązanie między płodnością a kondycja zdrowotna organizmu i długowiecznością [43]. Wiadomo ze im kobiety są dłużej płodne i są w stanie później w życiu mieć dzieci mogą dożyć późnej starości. Taki wniosek wypływa z danych epidemiologicznych jak również obecnie z aktywności genu NF-kB w podwzgórzu [43]. Proszę zauważyć jak silnie powiązana jest teoria przewlekłego niskonatężeniowego stanu zapalnego i długowieczności poprzez wpływ na aktywność genu NF-kB. Udowodniono, ze nasycone kwasy tłuszczowe są w stanie aktywować gen NF-kB niezależnie od aktywacji receptorów Toll podobnych TLR-4.

Prześledźmy teraz wpływ kwasów tłuszczowych omega-3 na apetyt. Obraz kontroli apetytu zmienił się w ostatnich latach drastycznie. Wiadomo, ze był on bardzo uproszczony i ograniczony do ośrodkowej kontroli apetytu z historycznych ośrodków sytości i głodu w podwzgórzu. Dziś wiadomo, ze nie tylko jadra podwzgórza są zaangażowane w kontrole apetytu, ale również inne części mózgu np. jadro pasma samotnego (TNS- nucleus tractus solitarii) w rdzeniu przedłużonym, które otrzymuje sygnały z obwodu i przekazuje je do podwzgórza. Sygnały te związane są z wypełnieniem żołądka, perystaltyką jelit itp. Takich pętli sprzężeń zwrotnych między ośrodkowym układem nerwowym a żołądkiem, jelitami a nawet wątrobą czy trzustka jest wiele. Sprzężenia te są przesyłane droga nerwu błędnego do podwzgórza. W ten sposób mózg dostaje obraz – transmisje „na żywo” trawienia i wysycenia krwi składnikami odżywczymi. Jak widać kontrola apetytu jest bardzo złożona i jest to niesamowicie dynamiczny proces. Zawodnikami w tej „transmisji na żywo” są adypokiny – szereg hormonów wydzielanych przez najbardziej aktywna hormonalnie tkankę – tkankę tłuszczowa. Do tej grupy należą:

  • leptyna
  • adyponektyna
  • rezystyna
  • visfatyna

i szereg innych aktywnych hormonalnie białek jak: insulina, TNF-alpha, IL-1, IL-6, CRP a nawet angiotensyna i endotelina zwiększające silnie ciśnienie krwi.

Głównymi hormonami, które zawiadamiają mozg o zasobach energetycznych w tkankach obwodowych są: insulina i leptyna. Dokomorowe podanie insuliny powoduje silne zahamowanie apetytu. Wysoki poziom insuliny docierający do mózgu „mówi” ze poziom glukozy jest wysoki i zasoby energetyczne są wystarczające. Drugim hormonem, który przekazuje taka sama wiadomość do mózgu jest leptyna. Obydwa hormony maja swoje receptory w jadrach łukowatych podwzgórza (Nucleus Arcuatus). Jądra łukowate podwzgórza posiadają 2 typy neuronów, które syntezują 2 grupy związków o przeciwstawnych właściwościach:

  • Hamujących apetyt: proopiomelanokortyna (POMC) i czynnik transkrypcyjny regulowany przez amfetaminę i kokainę CART (cocaine and amphetamine regulated transcript)
  • Nasilających apetyt: neuropeptyd Y (NpY) i białka zbliżone do białka agouti AgRP (Agouti related proteins)

Zarówno insulina jak i leptyna nasilają ekspresję POMC/CART hamując w ten sposób aktywność neuronów nasilających apetyt. Leptyna wywołuje hiperpolaryzację neuronów uwalniających neuropeptyd Y. Poprzez zwiększanie ilości krążącego CART następuje zwiększenie wydatków energetycznych. Leptyna również przyspiesza przemianę materii poprzez aktywacje układu podwzgorze-przysadka – tarczyca i zwiększenie ekspresji białka rozprzęgającego fosforylację oksydacyjną co powoduje zwiększenie termogenezy. Leptyna nasila apoptozę (biologiczna śmierć) komórek tłuszczowych [45]. W otyłości i zespole metabolicznym neurony jadra łukowatego są „oporne” na leptynę i insulinę dochodzi do ośrodkowej oporności na leptynę i insulinę i wzmożonego wytwarzania neuropeptydu Y, który silnie wzmaga apetyt. Należy wspomnieć, że sygnały insulinowy i leptynowy krzyżują się nawzajem na poziomie substratu receptora insulinowego i kinazy fosfatydylo inozytolu 3′. Leptyna wspomaga działanie insuliny w ośrodkowym układzie nerwowym i jest niezbędna do utrzymania wrażliwości na insulinę. Wiele dowodów przemawia za faktem, ze niskonatężeniowy stan zapalny występuje również w podwzgórzu i powoduje apoptozę neuronów jadra łukowatego u szczurów karmionych dieta wysokotłuszczową [46,47]. Kwasy omega -3 poprzez hamowanie receptorow Toll podobnych TLR hamuja stan zapany w podwzgorzu i zmniejszaja osrodkowa opornosc na insuline [48,49].

Głównym sensorem poziomu energii w organizmie jest kinaza aktywowana adenozynomonofofsoranem AMPK (AMP activated kinase). Enzym ten jest wrażliwy na podwyższony poziom AMP, który powstaje w procesach katabolicznych i sytuacjach stresowych dla organizmu, powodujących obniżenie zasobów energetycznych (wysiłek fizyczny, restrykcje kaloryczne, ischemia itp.) [50]. AMPK „wyłącza” procesy anaboliczne w całym organizmie (tzn. nie dochodzi do syntezy tłuszczu, stare białka są zużywane w procesie autofagii – bardzo istotna jest tutaj autofagia „starych, przeciekających” mitochondriów – następuje gwałtowne obniżenie produkcji wolnych rodników) 51], uaktywnia utylizacje glukozy i spalanie kwasów tłuszczowych w procesie beta-oksydacji. Gen zwiększa ekspresje genów odpowiedzialnych za procesy antyoksydacyjne w organizmie człowieka [52]:

  • dysmutaza ponadtlenkowa SOD(Mn) – jeden z najważniejszych enzymów w ludzkim organizmie rozkładający anionorodnik ponadtlenkowy
  • katalaza odpowiedzialna za rozkład nadtlenku wodoru H2O2
  • regulator oddychania komórkowego i rozwoju mięsni PGC1alfa
  • wzrost syntezy glutationu w wątrobie

AMPK jest kinaza aktywująca „tryb awaryjny” w organizmie, który pozwala przetrwać niekorzystne warunki. Najnowsze wyniki badan sugerują ze sirtuiny białka kodowane przez geny SIRT klasę jądrowych deacetylaz aktywowanych przez rezweratrol, składnik czerwonego wina, działają za pośrednictwem AMPK. Deacetylazy są aktywowane przez NAD+, który powstaje w zwiększonych ilościach podczas zmniejszonej podaży kalorii. Można powiedzieć ze sirtuiny są kolejna klasa sensorów energii w naszym organizmie i współdziałają z AMPK w monitorowaniu poziomu energii. W zależności od sytuacji energetycznej sirtuiny są w stanie „wyciszać – włączać” setki genów w naszym organizmie włączając „ tryb awaryjny”. Genetycznie zmodyfikowane myszy z podwójna wersja białka sirtuinowego SIRT-1 (tzw. myszy Wallera) były oporne na promieniowanie UV, chemioterapie i choroby neurodegeneracyjne czyli czynniki, które w normalnych warunkach u ludzi powodowałyby apoptozę [53]. Kwasy tłuszczowe omega-3 a dokładniej DHA są w s stanie niezależnie aktywować AMPK i SIRT działając jak mimetyki ograniczenia kalorycznego[30]. Dieta uboga w kwasy omega-3 powoduje znaczące obniżenie aktywności AMPK i SIRT-1 jak również CREB [54] co ma bardzo negatywny wpływ na prace ośrodkowego układu nerwowego i zdolności poznawcze. Oprócz bezpośredniego aktywowania AMPK, co jest rzadkością w świecie suplementów kwasy omega-3 również pośrednio aktywują AMPK poprzez zwiększenie produkcji jednej z najbardziej „wszechstronnych” i „ dobroczynnych” adipokin w naszym organizmie – Adiponektyny [30]. Jak zobaczymy poniżej kwasy tłuszczowe omega-3 maja bardzo pozytywny wpływ na metabolizm człowieka również poprzez nasilenie produkcji adipnektyny, która:

  • Niezależnie aktywuje AMPK i receptory PPAR-alfa, PPAR-gamma, przez co następuje obniżenie glukozy i trójglicerydów w organizmie i zwiększenie wrażliwości na insulinę [55].
  • Myszy z nadekspresją adiponektyny maja zniesiona oporność na insulinę. Kiedy wywołamy nadekspresję adyponektyny u bardzo otyłych myszy, wystąpi zjawisko dość niedawno zbadane, mianowicie „zdrowa metabolicznie” otyłość. Jest to otyłość, która nie powoduje metabolicznych konsekwencji (oporności na insulinę, zatorów, zakrzepów i nadciśnienia). Zajmiemy się tym zjawiskiem później [56].
  • Poprzez zwiększoną ekspresje transportera glukozy GLUT4 następuje dalsze zwiększenie wrażliwości na insulinę [57].
  • Adiponektyna zwiększa ekspresję genu śródbłonkowej syntazy tlenku azotu NO poprzez aktywacje AMPK [58].
  • Poprzez aktywacje AMPK następuje silna ekspresja regulatora oddychania komórkowego i rozwoju mięsni PGC1alfa, co powoduje bardzo nasilone spalanie glukozy i kwasów tłuszczowych w mięśniach i drastyczne zwiększenie wrażliwości na insulinę [59,60].
  • Adiponektyna hamuje negatywny wpływ cukrzycy na funkcje śródbłonka [61].
  • Adiponektyna nasila katabolizm ceramidu w mięśniach szkieletowych [62]. Ceramid jest niezbędny do formacji raftów lipidowych i „zakotwiczania” receptorów glutaminianu NMDA co wzmaga tworzenie śladów pamięciowych w hipokampie. Natomiast w większych stężeniach ( w diecie wysokotłuszczowej obfitującej w kwas palmitynowy) następuje wzmożona synteza ceramidu w ośrodkowym układzie nerwowym i mięśniach. W dużych stężeniach ceramid ma właściwości pro-apoptotyczne i nasila śmierć komórek. W mięśniach wytwarza oporność na inulinę a w ośrodkowym układzie nerwowym zwiększona synteza ceramidu powoduje objawy choroby Alzheimera [63].
  • Adipnektyna ma bardzo silne właściwości przeciwzapalne. Wysoki poziom adiponektyny chroni wątrobę przed zwłóknieniem.

Proszę zauważyć ze kwasy omega-3 znacząco nasilają produkcje adiponektyny i częściowo wykazują dobroczynne działanie za jej pośrednictwem.

Zamykając temat otyłości i wpływu kwasów omega-3 na sercowo naczyniowe aspekty metabolizmu warto wspomnieć o najnowszym ujęciu niskonatężeniowego przewlekłego zapalenia w świetle otyłości i promocji raka. W ostatnich latach powstała nowa gałąź nauki o metabolizmie immunometabolizm, w celu podkreślenia kluczowej roli interakcji układu immunologicznego z metabolizmem człowieka. Układ immunologiczny człowieka jest w stanie rozpoznać, poprze aktywacje pewnych grup receptorów, cząsteczki chemiczne, które należą do dwóch klas o następujących angielskich nazwach:

  • Patogen associated molecular patterns (PAMPs) do tej grupy należą: kwasy nukleinowe pochodzenia bakteryjnego/wirusowego, lipoproteiny i lipopolisacharydy.
  • Danger associated molecular patterns (DAMPs) wydzielane podczas stresu komórkowego: ATP, kwas moczowy, białka szoku cieplnego.

Jak widać organizm ludzki jest w stanie badać „poszlaki” molekularne obcych mikroorganizmów w naszym ciele albo „wyczuć” niebezpieczeństwo w głębi naszego ciała. Poprzez aktywacje powyższych receptorów dochodzi do nasilenia stanu zapalnego i mobilizacji układu odpornościowego. Dla nas najistotniejsza jest grupa receptorów Toll podobnych TLR-4, które są bardzo silnie aktywowane przez nasycone kwasy tłuszczowe. Aktywacja powyższych receptorów powoduje wzmożoną syntezę interleukin IL-1beta IL-6 i TNF-alfa co powoduje niskonatężeniowy przewlekły stan zapalny w całym organizmie. Dieta wysokotłuszczowa powoduje masywna migracje makrofagów do tkanki tłuszczowej i wzmożona produkcje TNF-alfa i IL-1beta, IL-6 co powoduje nasilenie stanu zapalnego w tkance tłuszczowej i apoptozę komórek tłuszczowych. W normalnych warunkach makrofagi związane z tkanką tłuszczową kontrolują jej rozmiary i nie pozwalają na nadmierny rozrost. W miarę wzrostu tkanki tłuszczowej i podaży tłuszczu szczególnie bogatego w kwas palmitynowy (tłuszcz z mięsa i mleka krowiego) następuje gwałtowna aktywacja makrofagów co prowadzi do:

  • masywnej liolizy tkanki tłuszczowej mediowanej za pomocą TNF-alfa.
  • Dochodzi do wzrostu wolnych kwasów tłuszczowych we krwi i redystrybucji kwasów tłuszczowych do narządów obwodowych (wątroba, mięsnie), co znacznie nasila obwodowa oporność na insulinę.
  • Makrofagi związane z tkanka tłuszczową wydzielają znaczące ilości cytokin prozapalnych promujących progres kancerogenezy (mysz znokautowana pod względem produkcji TNF-alfa nie ma przerzutów nowotworowych w modelach narządowych raka)
  • Wzrost prozapalnych cytokin powoduje aktywacje genu NF-kB i nasilona produkcje wolnych rodników, co prowadzi do ogólnoustrojowych konsekwencji metabolicznych otyłości (zatory, zawały, nadciśnienie, cukrzyca, nowotwory)
  • Powyższe procesy prowadza do dysfunkcji tkanki tłuszczowej jako bezpiecznego magazynu tłuszczu. Procesy te mogą być jednak odwracalne i poprzez zmniejszenie zapalenia w tkance tłuszczowej możemy przywrócić prawidłowe funkcje tkanki tłuszczowej jako magazynu tłuszczu bez zagrożenia metabolicznymi efektami otyłości (tzw. model bezpiecznej metabolicznie otyłości) [64,65,66].

Jedną z najnowszych wiadomości odnośnie aktywności kwasów tłuszczowych omega-3 jest fakt istnienia „sensora” kwasów omega-3 w tkance tłuszczowej i na powierzchni makrofagów. Jest nim receptor glikoproteiny 120 GP-120. Poprzez aktywacje receptora GP-120 kwasy tłuszczowe omega-3 są w stanie zahamować migracje makrofagów do tkanki tłuszczowej z zahamować powyższe procesy. W ten sposób podając kwasy bluszczowe omega-3 osobom otyłym zmniejszamy znacznie ryzyko metabolicznych konsekwencji otyłości [42,67].

Omówimy teraz zależność między niskonatężeniowym stanem zapalnym a promocja kancerogenezy. Idea zapalnej natury raka jest dość stara i pojawiła się pierwsza na scenie naukowej przed idea onkogenów i struktura DNA. Właśnie odkrycie struktury DNA i koncepcja chemicznej kancerogenezy przyćmiły badania nad stanem zapalnym i promocja raka. Od dawna wiadomo ze komórki rakowe są otoczone grupa rożnych czynnych immunologicznie komórek (makrofagi, limfocyty T). Niestety mając ten sam kompleks zgodności tkankowej (MHC – major histocomaptibility complex) nie są rozpoznawane przez nasz układ immunologiczny. Co gorsza w jakiś sposób są one oporne na chemioterapie i na sygnał apoptotyczny. Oporność ta związana jest właśnie z niskonatężeniowym stanem zapalnym i zapalnym mikrośrodowiskiem raka. Komórki rakowe rekrutują makrofagi do miejscowej produkcji cytokin prozapalnych i aktywacji genu NF-kB. Aktywacja genu NF-kB i niskie stężenia TNF-alfa (który zwrotnie pobudza ekspresje NF-kB, podtrzymując stała miejscowa aktywność NF-kB) działają hamująco na geny proapoptotyczne (Bcl-2, Bcl-xl, cFLIP). Poprzez ciągła aktywacje genu NF-kB komórki nowotworowe staja się oporne na chemioterapie. Należy wspomnieć, że zwiększona aktywacja genu NF-kB występuje w przypadku 50% nowotworów [68,69,70,71,72,73]. Część prozapalnych cytokin np. IL-17 ma silne właściwości pobudzania angiogenezy. Warto zaznaczyć ze jednym z czynników pobudzających i podtrzymujących wzrost komórek rakowych jest prostaglandyna E – PGE2. W pewnych nowotworach zwiększone ilości tej prostaglandyny są niezbędne (np. w raku jelita grubego). Najważniejszymi prekursorami PGE2 są kwasy tłuszczowe omega-6: kwas linolowy i arachidonowy. Jeżeli byśmy byli w stanie kontrolować produkcje PGE2 (są już grupy leków selektywnie hamujące aktywność PGE2 i firmy farmaceutyczne przeprowadzają badania kliniczne nad ich antyrakowym działaniem) i aktywność genu NF-kB (firmy farmaceutyczne przeprowadzają badania nad Infliximabem, przeciwciałem monoklonalnym neutralizującym TNF, w prewencji nowotworów) to nie dopuścilibyśmy do „zezłośliwienia” się komórek rakowych. Byłyby one bardzo podatne na chemioterapie a w stanie niewykrywalnym byłyby tylko chorobą przewlekłą, a nie chorobą śmiertelną. Nie musimy jednak czekać aż firmy farmaceutyczne zakończa badania kliniczne, ponieważ kwasy tłuszczowe omega-3 są dostępne na rynku i maja dużo więcej do zaoferowania. Działają przeciwnowotworowo na wiele sposobów:

  • Kwasy omega -3 są cząsteczkami bardzo dużymi i bardziej nienasyconymi niż kwasy tłuszczowe omega- 6 i z tego powodu maja inny wpływ na strukturę raftów lipidowych. Rafty lipidowe są można porównać do wysp na morzu (w istocie błona komórkowa jest struktura półpłynna, więc porównanie jest „częściowo” słuszne) zakotwiczają one białka w półpłynnej strukturze błony lipidowej, pozwalając na interakcje białko-białko i białko-lipid co ma bardzo ważne znaczenie dla prawidłowego funkcjonowania receptorów i przekazu sygnału komórkowego.
  • Właściwe funkcjonowanie raftów lipidowych ma podstawowe znaczenie w przesyłaniu sygnału apoptozy.
  • Rafty lipidowe przesyłają sygnały nowotworzenia do wnętrza komórki za pośrednictwem białek: EGF, Akt, Ras, Src, HER2

Kwasy omega-3 szczególnie kwas dokozaheksaenowy jako kwas z 22 atomami węgla i 6 wiązaniami podwójnymi jest asymetryczny i powodują zaburzenia geometrii raftów lipidowych (w skutek interakcji z cholesterolem i sfingomielina), przejawiając antynowotworowe działanie podobne do pewnych leków przeciwnowotworowych. Zaburzajac prawidłowe funkcjonowanie raftów lipidowych na powierzchni limfocytów T DHA zaburza sygnał aktywacji tych Komorek. DHA zaburza również rozmiary raftów lipidowych [74,75]. Ras białko receptorowe z rodziny małych GTP-az jest rodzajem przełącznika sygnału komórkowego. Zmutowane w 40% nowotworów w sposób nadający ciągła aktywność i transdukcje sygnału do wnętrza komórki. Kwas Dokozaheksaenowy DHA jest w stanie zaburzyć lokalizację białka Ras w raftach lipidowych co prowadzi do wygaszenia sygnału Ras [76]. EGF- czynnik wzrostu naskórka jest bardzo aktywny w nowotworach piersi, jelita i płuc. DHA również zaburza lokalizacje EGF w raftach lipidowych. Poprzez receptor glikoproteiny GP-120 kwasy omega-3 hamują aktywacje genu NF-kB, który jest aktywny w przeszło 50% nowotworów i stanowi główne metaboliczne powiązanie między stanem zapalnym a promocja nowotworzenia. Kolejnym genem łączącym przewlekły niskonatężeniowy stan zapalny i procesy nowotworzenia jest gen STAT- ang. signal transducer and activator of transcription. Jest to grupa genów wzmacniających sygnał dokomórkowy i indukujących transkrypcje. STAT3 nasila sygnał zapalny IL-6, która jest niezbędna do zainicjowania przerzutów w pewnych rodzajach nowotworów. Kwasy omega-3 hamują sygnalizacje STAT3 i rozprzęgają stan zapalny i promocje nowotworów [77]. Wpływając na geometrie raftów lipidowych na powierzchni aktywowanych limfocytów T hamują sygnalizacje aktywacji limfocytów i produkcje prozapalnych cytokin. Prostaglandyna E3 – PGE3 metabolit EPA posiada dużo słabsze właściwości prozapalne niż PGE2. PGE2 łączy się z receptorem EP4 i nasila progresje nowotworowa PGE3 jest w stanie blokować ten receptor podczas gdy sam kwas EPA blokuje cyklooksygenaze COX-2 enzym generujący PGE2. Jak widać odnośnie antyrakowego działania EPA w kancerogenezie promowanej przez PGE2, EPA działa jako bloker COX-2 a jego metabolit blokuje docelowy receptor EP4. Paradoksalnie produkty nieenzymatycznej autooksydacji kwasów tłuszczowych omega-3, powstające w mikrośrodowisku komórek nowotworowych mogą inicjować wewnętrzny, mitochondrialny szlak apoptozy i śmierć nowotworu jelita grubego[]. Z powyższego wynika, ze działanie przeciwnowotworowe kwasów tłuszczowych omega-3 jest wielokierunkowe, nie tylko związane z działaniem przeciwzapalnym, ale również z wpływem na dynamikę raftów lipidowych. Prześledźmy teraz wpływ kwasów tłuszczowych omega-3 na ośrodkowy układ nerwowy. Zacznijmy od dość nowego fenomenu, a mianowicie dynamiki bariery krew-mozg. Bariera krew-mózg jest poprostu śródbłonkiem naczyń mózgowych zbudowanym ze znacznie ściślej połączonych Komorek. Łączna długość bariery krew-mozg u człowieka wynosi 250km. Są to dość stare fakty. Jest jednak nieoczekiwana wiadomość. Bariera krew mozg nie jest tylko pasywnym murem śródbłonka, ale bardzo dynamiczna struktura kontrolowana przez astrocyty i komórki mikrogleju [78]. Co niesamowite aktywność astrocytów bezpośrednio wpływa na przepływ mózgowy i powoduje rozszerzenie naczyń mózgowych. Gdy aktywność astrocytów spada naczynia mózgowe kurczą się. Dynamika krążenia mózgowego jest niesamowita i ściśle związana z „kondycja” metaboliczna astrocytów [78]. Za przepuszczalność bariery krew-mózg odpowiedzialne są komórki mikrogleju czyli komórki immunologiczne „osiadłe” w ośrodkowym układzie nerwowym. Można sobie wyobrazić, że dysfunkcja mikrogleju powoduje „przeciekanie” bariery krew-mozg i przenikanie substancji toksycznych do ośrodkowego układu nerwowego [78]. Hipoteza jest bardzo prawdopodobna i są dane świadczące ze „rozszcelnienie” bariery krew-mozg powoduje:

  • Inicjowanie ataków/rzutów stwardnienia rozsianego, kiedy to dochodzi do przenikania limfocytów do ośrodkowego układu nerwowego i ataku na osłonkę mielinowa. Za osłabienie bariery krew- mozg odpowiedzialne są wolne rodniki generowane w procesach stresu oksydacyjnego i niskonatężniowego przewlekłego stanu zapalnego.
  • Napady drgawek w padaczce związane są ze wzrostem przepuszczalności bariery krew -mózg poprzez zwiększenie przepuszczalności bariery krew mozg można wywołać i zwiększać intensywność napadów.

Kwasy tłuszczowe omega-3 są w stanie stabilizować barierę krew-mózg, szczególnie kwasy ALA i DHA stabilizują barierę krew-mozg [79]. W świetle powyższych badań stabilizacja bariery krew-mozg może być nową drogą leczenia chorób neurodegeneracyjnych i kwasy omega-3 mogą odegrać znacząca role w tym kierunku badan. Chciałbym teraz zwrócić uwagę na szczególne powiązania pomiędzy stanem zapalnym generowanym przez kwasy tłuszczowe omega-6 szczególnie kwas arachidonowy i jego metabolity. W cyklu przemian zainicjowanych przez fosfolipaze A2 kwas arachidonowy jest uwalniany z fosofolipidów błonowych w procesie hydrolizy. Kwas arachidonowy ma dwie twarze i w zależności od stężenia ma pozytywny lub negatywny wpływ na organizm. W niskich stężeniach:

  • działa jako wsteczny modulator przekaźnictwa glutaminergicznego i uczestniczy w tworzeniu śladów pamięciowych
  • zwiększa wydzielanie acetylocholiny w hipokampie
  • moduluje aktywność kanałów błonowych i aktywuje ekspresje wielu genów

Niestety w podwyższonych stężeniach ma działanie neurotoksyczne:

  • Rozprzęga fosforylację oksydacyjną w mitochondriach, powodując spadek potencjału w poprzek błony mitochondrialnej, obrzęk mitochondriów i drastyczny wzrost produkcji wolnych rodników (aktywacja stresu oksydacyjnego).
  • Dochodzi do kryzysu energetycznego na skutek niewydolności mitochondriów i drastycznego spadku poziomu ATP. Niewydolność pomp sodowo-potasowych powoduje gwałtowną aktywacje receptorów NMDA i napływ wapnia co powoduje uaktywnienie apoptozy.

Metabolit kwasu arachidonowego powstały w reakcjach nieenzymatycznej oksydacji 4-hydroksynonenal jako alfa-beta nienasycony aldehyd wchodzi w reakcje chemiczne (dokładnie w reakcje Michaela) z białkami błon komórkowych (kanały jonowe, receptory, pompy sodowo-potasowe). Jak wynika z powyższej argumentacji aktywność kwasu arachidonowego może bardzo silnie uaktywniać stres oksydacyjny. Widać wyraźnie, ze aktywność głównego mediatora stanu zapalnego w naszym organizmie jest bardzo silnie związana z generacja wolnych rodników i neurotoksycznością mediowana przez kwas glutaminowy. Metabolity kwasu arachidonowego maja bardzo silne działanie prozapalne, pozakrzepowe. Musimy zdawać sobie sprawę z faktu ze stres oksydacyjny, niskonatężeniowy przewlekły stan zapalny i toksyczność pobudzeniowa kwasu glutaminowego są ściśle ze sobą powiązane. Bez odpowiednich metabolitów, które wygaszałyby stan zapalny o czasie organizm miąłby stale podwyższone markery stanu zapalnego, stresu oksydacyjnego i toksyczności kwasu glutaminowego. Jeżeli przez większość lat w naszej diecie występuje duża przewaga kwasów tłuszczowych omega-6 i bardzo zmniejszona ilość antyoksydantów oraz substancji neuroprotekcyjnych nasz organizm prędzej czy później zachoruje na choroby przewlekle. Na szczęście kwasy omega-3 ulęgają enzymatycznej oksydacji za pośrednictwem lipooksygenazy 15-LOX do następujących produktów.

Kwas Eikozapentaenowy ulega metabolizmowi do:

  • Rezolwiny E1 – RvE1, Rezolwiny E2 – RvE2

    RvE1 działa hamująco na infiltracje limfocytów w zwierzęcych modelach zapalenia otrzewnej [80]. RvE1 działa jako częściowy agonista receptora leukotrienu B4 – LTB4. Jest to bardzo istotne działanie i właśnie rezolwina E1 „hamulec” leukotreinu B4 i „wygasza” odczyn zapalny [81]. Niesamowity jest fakt ze natura zadbała o to by stan zapalny został wygaszany stopniowo, a nie gwałtownie „ za jednym zamachem”. Można sobie wyobrazić co by było gdyby w trakcie ostrej infekcji w czasie rekonwalescencji organizmu po „wygranej bitwie” z drobnoustrojami stan zapalny zostałby wygaszony natychmiast. Istniałoby ryzyko reinfekcji albo wtórnych bardzo agresywnych infekcji. Właśnie z tego powodu rezolwina E1 RvE1 jest częściowym agonista a nie antagonista receptora leukotrienu B4. Należy podkreślić ze rezolwiny serii E (seria E mówi nam ze rezolwiny zostały wygenerowane z kwasu EPA) maja właściwości przeciwzapalne. Również seria metabolitów EPA wygenerowana w reakcji z cyklooksygenazami ma pozytywny wpływ na organizm człowieka. Metabolity te to:

  • seria 3 prostaglandyn PGD3, PGE3, PGF3
  • seria 3 tromboksanów TXA3, TXB3
  • seria 5 leukotrienów LTA5, LTB5, LTC5, LTD5, LTE5

Produkty te maja właściwości pozapalane i pozakrzepowe, ale znacznie słabsze niż pochodne metabolizmu kwasu arachidonowego – głównego przedstawiciela kwasów omega-6. Działają one konkurencyjnie jako antagoniści kompetencyjni w stosunku do metabolitów kwasu arachidonowego. W ten sposób redukują one stan zapalny, stopniowo. Jak widać metabolity kwasów tłuszczowych omega – 3 maja silne właściwości przeciwzapalne i neuroprotekcyjne (rezolwiny, neuroprotektyny), albo znacznie słabsze prozapalne (prostaglandyny, leukotrieny, tromboksany), służąc jako stopniowi „wygaszacze” zapalenia.

Kwas dokozaheksaenowy ulega powyższym reakcjom generując następujące pochodne:

  • serie D rezolwin od D1-D6: RvD1- RvD6
  • neuroprotektynę D1: NPD1

Rezolwiny serii D maja bardzo solne powinowactwo do komórek śródbłonka i makrofagów redukując silnie stan zapalny. Jak rezolwiny serii E maja one bardzo silne właściwości przeciwzapalne. W ostatnich latach naukowcy doszli do wniosku, ze dobroczynne działanie aspiryny jest bardzo silnie powiązane z generacja serii rezolvin niż z bezpośrednim działaniem na cyklooksygenaze i jej acetylację. Neuroprotektyna D1 – NPD1 ma silne działanie antyapoptotyczne i nasila ekspresje genów Bcl-2 i BclxL hamując równocześnie geny proapoptotyczne Bax i Bad. Wykazano bardzo silne działanie neuroprotektyny na ośrodkowy układ nerwowy podczas reperfuzji [82].

Należy podkreslić, że kwasy tłuszczowe omega -3 podlegają nieenzymatycznej oksydacji do serii pochodnych, generowanych również w serii przemian nieenzymatycznych kwasów tłuszczowych omega-6. Do metabolitów nieenzymatycznego utleniania omega -3 i omega-6 należą:

  • 4-hydroksynonenal
  • izofurany
  • izoketale
  • izoprostany
  • akroleina i dwualdehyd malonowy

Powyższe związki działają neurotoksycznie nasilając stres oksydacyjny i promując apoptoze. Jednak metabolity kwasów tłuszczowych omega -3 np. izoprostany serii F3 i J3 wchodzą w kompetencyjny antagonizm z izpoprostanami serii 2 generowanymi z metabolizmu kwasów omega-3, które maja silne właściwości neurotoksyczne. Izoprostany serii 3 generowane z kwasów tłuszczowych omega-3 pobudzają ekspresję czynnika jądrowego Nrf2, który po takiej stymulacji „odczepia” się od swego inhibitora i aktywuje ekspresje genu o angielskiej nazwie antioxidant responsive element (ARE) [83]. Aktywny ARE zwiększa ilość antyoksydantów w naszym organizmie, głownie:

  • glutationu
  • enzymów zwiększających poziom glutationu w organizmie
  • enzymów biorących udział w fazie drugiej detoksyfikacji/metabolizmu ksenobiotykow (faza sprzęgania)

Gen ARE przygotowuje organizm do obrony przed toksynami, uaktywnione są systemy antyoksydacyjne organizmu i enzymy metabolizujące leki i toksyny. Można powiedzieć, ze metabolizm ulega transformacji i ludzkie ciało staje się bardzo efektywna maszyna metabolizująca nieporządane substancje.

W ramach tego artykułu nie jestem w stanie przedstawić całej farmakologii kwasów tłuszczowych omega -3, ponieważ objętość artykułu zwiększyłaby się 3 krotnie. Jest jeszcze jeden ważniejszy argument. Farmakologia kwasów tłuszczowych omega-3 jest bardzo prężnie rozwijająca się dziedzina medycyny/farmacji i co roku powstają nowe doniesienia. Biorąc pod uwagę fakt, ze kwasy tłuszczowe omega-3 stanowią duży odsetek lipidów błon komórkowych, muszą one posiadać bardzo istotna role w naszym organizmie i jak widać mamy cala literaturę faktów naukowych przemawiająca za niesamowita aktywnością, niemalże cudownym wpływem kwasów tłuszczowych omega-3 na ludzki organizm. Aktywność farmakologiczna kwasów tłuszczowych omega – 3 została zaprojektowana przez naturę w okresie tysięcy lat ewolucji. Przemyśl farmaceutyczny stworzony przez człowieka liczy sobie góra 200 lat i bazuje na ciągle ograniczonej wiedzy z zakresu chemii i medycyny. Właśnie ta różnica sprawia, ze patrząc na aktywność kwasów tłuszczowych omega-3 mamy wrażenie, ze znaleźliśmy cudowny środek na większość chorób przewlekłych. Mając doświadczenie dyktowane wyłącznie przez farmakologie leków i przemysł farmaceutyczny nie jesteśmy w stanie szybko pojąc i „zaufać” farmakologii kwasów tłuszczowych. Mimo wszystko warto, szczególnie mając do dyspozycji nowe ujęcie chorób przewlekłych w kategoriach niskonatężeniowego przewlekłego stanu zapalnego. Spójrzmy na Eskimosów z Grenlandii jak zdrowo się chowają.

Bibliografia

  1. Kagawa Y.,Nishizawa M., Suzuki M.,Miyatake T.,Hamamoto T., Goto K., Motanaga E., Izumikawa H.,Hirata A. and Ebihara H. (1982) Eicosapolyenoic acid of serum lipids of Japanese Islanders with low incidence of cardiovascular disease. J. Nutr. Scient. Vitaminol. (Tokyo) 28:441-453.
  2. Farooqui AA (2009) “Beneficial effect of fish oil on human brain.” Springer, New York.
  3. Peyron-Caso E., Fluteau-Nadler S., Kabir M., Quignard-Boulange A., Slama G., Rizkalla SW. (2002). Regulation of glucose transport and transporter 4 (GLUT-4) in muscles and adipocytes of sucrose fed rats: effect of N-3 poly – and monounsaturated fatty acids. Horm. Metab. Res. 34:360-366.
  4. Andrew J. Dannenberg, Nathan A. Berger (2013) “ Obesity, inflammation and cancer” Springer, New York.
  5. Tahira Farooqui, Akhlaq Farooqui (2013) “Metabolic syndrome and neurological disorders” Wiley Blackwell.
  6. Aklaq Farooqui (2009) “Hot topics in neural membrane lipidology” Springer New York.
  7. Lazarewicz J. W., Wroblewski J. T. and Costa E. (1990) N-methyl-D-aspartate sensitive glutamate receptors induce calcium mediated arachidonic acid release in primary cultures of cerebellar granule cells. J. Neurochem. 55:1875-1881.
  8. Lee E. S. Y., Chen H. T., Shepherd k. R., Lamango N. S., Soliman K. F. A. and Charlton C. G. (2004a). Inhibitory effects of lysophosphatydylcholine on the dopaminergic system. Nerochem. Res. 29:1333-1342
  9. Schilling T., Stock C., Schwab A. and Eder C. (2004) Functional importance of Ca2+ activated K+ channels for lysophsphatidic acid-induced microglial migration. Eur. J. Neurosci. 19:1469-1474.
  10. Lovas G., Palkovits M. and Komoly S. (2000) Increased c-Jun expression in neurons affected by lysolecitin-induced demyelination in rats. Neurosci. Lett. 292:71-74
  11. Laufs U., Liao J. K. (2000). Direct vascular effects of HMG-CoA reductase inhibitors. Trends Cardiovasc. Med. 10:143-148.
  12. Holstein S. A., Hohl R.J. (2004). Isoprenoids: Remarkable diversity of form and function. Lipids 39:293-309.
  13. Endres M. (2005) Statins and stroke. J.Cereb. Blood Flow Metab. 25:1093-1110.
  14. Mason R. P.,(2006) Molecular basis of differences among statins and a cmparison with antioxidant vitamins. Am. J. Cardiol. 98:34P-41P.
  15. Li L., Cao D. F., Kim H., Lester R., Fukuchi K. (2006). Simvastatin enhances learning and memory independent of amyloid load in mice. Ann. Neurol. 60:729-739.
  16. Littarru G. P. and Tiano L. (2007) Bioenergetic and antioxidant properties of coenzyme Q10 recent developments. Mol. Biotechnol. 37: 31-37.
  17. Swan J. S., Dibb K., Negretti N., O’Neill S.C., and Sitsapesan R. (2003) Effects of eicosapentaenoic acid on cardiac SR Ca2+ release and ryanodine receptor function. Cardiovasc. Res. 60:337-346.
  18. Leifert W. R., Jahangiri A., McMurchie E.J. (2000) Membrane fluidity changes are associated with the antiarrhytmic effects of docosahexaenoic acid in adult rat cardiomyocytes.
  19. Leaf A., Xiao Y. E., Kang J. X. and Billman G. E. (2003) Prevention of sudden cardiac death by n-3 polyunsaturated fatty acids. Pharmacol. Ther. 98:355-377.
  20. Leaf A., Kang J. X., Billman G. E., Voskuyl R. A. (1999) Experimental studies on antiarrhytmic and antiseizure effects of polyunsaturated fatty acids in excitable tissues. Nutr. Biochem. 10:440-448.
  21. Billman G. E., Kang J. X., Leaf A. (1999) Prevention of sudden cardiac death by dietary pure omega-3 polyunsaturated fatty acids in dogs. Circulation 99:2452-2457.
  22. Arnesen H. (2001) n-3 fatty acids and revascularization procedures. Lipids 36 suppl: S103-S106.
  23. McGuinness J., Neilan T. G., Sharkasi A., Bouchier-Hayes D.. and Redmond J. M. (2006) Myocardial protection using an omega -3 fatty acidsinfusion: quantification and mechanism of action. J. Thorac. Cardiovasc. Surg. 132:72-79.
  24. Kolsch H., Ludwig M., Lutjohann D., Rao M. L. (2001) Neurotoxicity of 24-hydroxycholesterol an important cholesterol elimination product of the brain, may be prevented by vitamin E and estradiol 17 beta. J. Neural. Transm. 108:475-488.
  25. Rajo L., Sjoberg M., K., Hernandez P., Zambrano C. and Maccioni R. B. (2006) Roles of cholesterol and lipids in the etiopathogenesis of Alzheimer’s disease . J. Biomed. Biotechnol. Nil.
  26. Le Jossic -Corcos C., Gonthier C., Zaghini I., Logette E.,Shechter I, Burnot P. (2005) Hepatic farnesyl diphosphate synthase expression is suppressed by polyunsaturated fatty acids. Biochem. J. 385:787-794.
  27. Jump DP (2002) The biochemistry of n-3 polyunsaturated fatty acids. J. Biol. Chem.277:87755-8758.
  28. Odeegard J., I., Ricardo-Gonzalez R. R., Red Eagle A., Vats D.,Morel C. R., Goforth M.H. Et al (2008) Alternative M2 activation of Kupfer cells by PPARdelta ameliorates obesity induced insulin resistance. Cell Metab. 7:496-507.
  29. Odeegard J. I., Ricardo-Gonzalez R. R., Goforth M. H., Morel C. R., Subramanian V., Mukundan L. et al (2007) Macrophage specific PPARgamma controls alternative activation and improves insulin resistance. Nature 447:1116-1120.
  30. Kang K., Reilly S. M., Karabacak V., Gangl M. R., Fitzgerald K., Hatano B. et al (2008) Adipocyte derived Th2 cytokines and myeloid PPARdelta regulate macrophage polarization and insulin sensitivity. Cell Mteab. 7:485-495.
  31. Gonzalez-Periz A., Horillo R., Ferre N., Gronert K., Dong B., Moran-Salvador E., Titos E., Martinez-Clemente M., Lopez-Parra M., Arroyo V., Claria J. (2009) Obesity induced insulin resistance and hepatic steatosis are alleviated by omega-3 fatty acids: role of resolvins and protectins. FASEB J 23:1946-1957.
  32. Das UN (2008) Essential fatty acids and their metabolites could function as endogenous HMG-CoA reductase and ACE inhibitors, anti-arrhytmic, anti-hypertensive, anti-atherosclerotic, anti-inflammantory, cytoprotective and carioprotective molecules. Lipids Health Dis. 7:37.
  33. Boden G., Cheung P., Stein T. P., Kresge K., Mozzoli M. (2002) FFA cause hepatic insulin resistance by inhibiting insulin suppression of glycogenolysis. Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 283:12-19.
  34. Belfort R., Mandarino L., Kashyap S., Wirfel K., Pratipanawatr T., Berria R., DeFronzo R. A., Cusi K. (2005) Dose-response effect of elevated plasma free fatty acids on insulin signaling. Diabetes 54:1640-1648.
  35. Lefebvre A. M., et al: Nature Medicine 1998,395,13.
  36. Pleifle B., et al Diabetologia 1981,20,155.
  37. Saltz E. et al:Nature Medicine 1998, 4/9, 1058.
  38. Yuan M., Konstantopoulos N., Lee J., Hansen L., Li Z. W., Karin M., Shoelson S. E. (2001) Reversal of obesity and diet induced insulin resistance with salicylates or targeted disruption of IKKbeta. Science 293:1673-1677.
  39. Saltiel A. R. (2001) You are what you secrate. Nat. Med. 7:887-888.
  40. Shi H., Kokoeva M. V., Inouye K., Tzameli I., Yin H., Flier J. S. (2006) TLR4 links innate immunity and fatty acid induced insulin resistance. J. Clin. Invest. 116: 3015-3025.
  41. Xu H., Barnes G. T., Yang D., Chou C. J., Sole J., Nichols A., Ross J. S., Tartaglia L. A., Chen H. (2003) Chronic inflammation in fat plays a crucial role in the development of obesity related insulin resistance. J. Clin. Invest. 112(12):1821-1830. doi:10.1172/JCI19451. 112/12/1821 [pii]
  42. Weisberg S. P., McCann D., Desai M., Rosenbaum M., Leibel R. L., Ferrante A. W. Jr (2003) Obesity is associated with macrophage accumulation in adipose tissue. J. Clin. Invest. 112(12):1796-1808. doi: 10.1172/JCI19246.
  43. Oh D. Y. Talukdar S., Bae E. J., Imamura T., Morinaga H., Fan W., Li P., Lu W. J., Watkins S. M., Olefsky J. M. (2010) GPR120 is an omega -3 fatty acid receptor mediating potent anti-inflammantory and insulin sensitizing effects. Cell 142(5):687-698. doi: 10.1016/j.cell.2010.07.041.
  44. New Scientist 04.05.2013 page 8.
  45. Alvarez-Nolting R., Arnal E., Barcia J. M., Romero F. J. (2012) Protection by DHA of early hippocampal changes in diabetes: possible role of CREB and NF-kB. Neurochem. Res. 37:105-115.
  46. Otero M., Lago R., Gomez R., Lago F., Gomez-Reino J. J., Gualillo O. (2006) Leptin: a metabolic hormone that functions like a proinflammantory adipokine. Drug News Prospect 19:21-26.
  47. Milanski M., Degasperi G., Coope A., Morari J., Denis R. et al (2009) Saturated fatty acids produce inflmmantory response predominantly through the activation of TLR4 signalling in hypothalamus: implications for the pathogenesis of obesity. J. Neurosci. 29:359-370.
  48. Moraes J. C., Coope A., Cintra D. E., Roman E. A. et al (2009) High fat diet induces apoptosis of hypothalamic neurons. PloS One 4:e5045
  49. Wong S. W., Kwon M. J., Choi A. M., Kim H. P., Nakahira K., Hwang D. H. (2009) Fatty acids modulate Toll – like receptor 4 TLR4 activation through regulation of receptor dimerization and recruitment into lipid rafts in reactive oxygen species dependent manner. J. Biol. Chem. 284:27384-27392.
  50. Weatherill A. R., Lee J. Y., Zhao L., Lemay D. G., Youn H. S. (2005) Saturated and polyunsaturated fatty acids reciprocally modulate dendric cell functions mediated through TLR4. J. Immunol. 174:5390-5397.
  51. Fujii N., Jessen N., Goodyear L. J. (2006) AMP-activated protein kinase and the regulation of glucose transport. Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 291:E867-E877.
  52. Meley D., Bauvy C., Houben-Weerts J. H., Dubbelhuis P. F., Helmond M. T., Codogno P. et al (2006) AMP-activated protein kinase and the regulation of autophagic proteolisis. J. Biol. Chem. 281(46):34870-9.
  53. Kukidome D., Nishikava T., Sonoda K., Imoto K., Fujisawa K., Yano M.,Motoshima H., Taguchi T., Matsumura T., Araki E. (2006) Activation of AMP-activated protein kinase reduces hyperglycemia induced mitochondrial reactive oxygen species production and promotes mitochondrial biogenesis in human umbilical vein endothelial cells. Diabetes 55:120-127.
  54. Agrawal R., Gomez-Pinilla F. (2012) “Metabolic Syndrome” in the brain: Deficiency in omega -3 fatty acids exacerbates dysfunctions in insulin receptor signalling and cognition. J. Physiol. 590:2485-2499.
  55. Yamauchi T., Nio Y., Maki T., Kobayashi M., Takazawa T., Iwabu M., Okadawa-Iwabu M., Kawamoto S., Kubota N., Ito Y., Kamon J., Tsuchida A., Kumakai A., Kozono H., Hada Y.,Ogada H., Tokuyama K.,Tsunoda M., Ide T., Murakami K., Awazawa M., Takamoto I, Froguel P., Hara K., Tobe K., Nagai R.,Ueki K., Kadowaki T. (2007) Targeted disruption of AdipoR1 and AdipoR2 causes abrogation of adiponectin binding and metabolic actions. Nat. Med. 13:332-339.
  56. Kim J. Y., van de Wall E., Laplante P., Azzara A., Trujillo M. E., Hoffman S. M. et al (2007) Obesity associated improvements in metabolic profile through expansion of adipose tissue. J. Clin. Invest. 117:2621-2637.
  57. Ceddia R. B., Somwar R., Maida A.,Fang X., Bikopoulos G., Sweeney G. (2005) Globular adiponectin increases GLUT4 translocation and glucose uptake but reduces glycogen synthesis in rat skeletal muscle cells. Diabetologia 48:132-139.
  58. Morrow V. A., Foufelle F., Connell J.M.C., Petrie J. R., Gould G. W., Salt I. P. (2003) Direct activation of AMP-activated protein kinase stimulates nitric oxide synthesis in human aortic endothelial cells. J. Biol. Chem. 278:31629.
  59. Yamauchi T., Kamon J. (2002) Adiponectin stimulates glucose utilisation and fatty acids oxidation by activating AMP-kinase. Nat. Med. 8:1288-1295.
  60. Yamauchi T, Kamon J., Waki H., Terauchi Y., Kubota N., Hara K., Mori Y., Ide T., Murakami K., Tsuboyama-Kasaoka N., Ezaki O., Akanuma Y., Gavrilova O., Vinson C., Reitman M. L., Kagechika H., Shudo K., Yoda M., Nakano Y., Nagai R., Kimura S., Tomita M., Froguel P., Kadowaki T. (2001) The fat derived hormone adiponectin reverses insulin resistance associated with both lipoatrophy and obesity. Nat. Med. 7:941-946.
  61. Ido Y., Carling D., Ruderman N. (2002) Hyperglycemia induced apoptosis in human umbilical vein endothelial cells: inhibition by AMP-activated protein kinase activation. Diabetes 51:159-167.
  62. Holland W. L., Miller L. A., Wang Z. V., Sun K., Barth B. M., Bui H. H., Davis K.E., Bikman B.T., Halberg N., Rutkowski J.M., Wade M.R., Tenorio V.M., Kuo M.S., Brozinick J.T. Zhang B.B., Birnbaum M.J., Summers S.A., Scherer P.E. (2011) Receptor mediated activation of ceramidase activity initiates the plejotropic actions of adiponectin. Nat. Med. 17:55-63.
  63. Holland W.L., Bikman B.T., Wang L.P, Yuguang G., Sargent K.M., Bulchand S., Knotts T.A., Shui G., Clegg D.J., Wenk M.R., Pagliassotti M.J., Scherer P.E., Summers S.A. (2011) Lipid induced insulin resistance mediated by the proinflammantory receptor TLR4 requires fatty acid induced ceramide biosynthesis in mice. J. Clin. Inv. 121:1858-1870.
  64. Sims E.A. (2001) Are there persons, who are obese, but metabolically healthy? Metabolism 50(12):1499-1504 Erratum in Metabolism 51(4):536 (2002).
  65. Karelis A.D. Faraj M., Bastard J.P., St-Pierre D.H., Brochu M., Prud’homme D., Rabasa -Lhoret R. (2005) The metabolically healthy, but obese individual presents a favourable inflammation profile. J. Clin. Endocrinol. Metab. 90(7):4145-4150.
  66. Succurro E., Marini M.A., Frontoni S., Hribal M.L., Andreozzi F., Lauro L., Perticone F., Sesti G. (2008) Insulin secretion in metabolically obese, but normal weight and in metabolically healthy but obese individuals. Obesity (Silver Spring) 16(8): 1881-1886.
  67. Ichimura A., Hirasawa A., Poulain-Godefroy O., Bonnefond A, Hara T., Yengo L. et al (2012) Dysfunction of lipid sensor GRP120 leads to obesity in both mice and human. Nature 483:350-354.
  68. Chen R., Rabinovitch P.S, Crispin D.A., Emond M.J., Bronner M.P., Brentall TA (2005) The initiation of colon cancer in a chronic inflammantory seting. Carcinogenesis 26:1513-1519.
  69. Ohshima H., Tazawa H., Sylla B.S., Sawa T. (2005) Prevention of human cancer by modulation of chronic inflammantory processes. Mutat. Res. 591:110-122.
  70. Shishodia S., Aggarwal BB (2004) Nuclear factor kappaB: a friend or foe in cancer? Biochem. Pharmacol. 68:1071-1080.
  71. Yan S.R., Joseph R.R., Rosen K., Reginato M.J., Jackson A., Allaire N., Brugge J.S., Jobin C., Stadnyk A.W. (2005) Activation of NF-kappaB following detachment delays apoptosis in intestinal epithelial cells. Oncogene 24:6482-6491.
  72. Meylan E.,Dooley A.L., Felsder D.M., Shen L., Turk. E., Ouyang C., Jacks T (2009) Requirement for NF-kappaB signaling in a mouse of lung adenocarcinoma. Nature 462:104-107.
  73. Numasaki M., Fukushi J., Ono M., Narula S.K,Zavodny P.J., Kudo T., Robbins P.D, Tahara H., Lotze M.T. (2003) Interleukin – 17 promotes angiogenesis and tumor growth. Blood 101:2620-2627.
  74. Pike L.J. (2006) Rafts defined: a report on the keystone symposium on lipid rafts and cell function. J. Lipd. Res. 47:1597-1598
  75. Chapkin R.S., Wang N., Fan Y.Y., Lupton J.R. Prior I.A. (2008) Dokosahexaenoic acid alters the size of and distribution of cell surface microdomains. Biochem. Biophys. Acta 1778:466-471.
  76. Seo J., Barhoumi R., Johnson A.E., Chapkin R.S. (2006) Docosahexaenoic acid selectively inhibits plasma membrane targeting of lipidated proteins. FASEB J 20:770-772.
  77. Devarajan E., Huang S. (2009) STAT3 as a central regulator of tumor metastases. Curr. Mol. Med. 9:626-633.
  78. Swiat nauki Lipiec 2013 strona 38 Przepustka do mozgu.
  79. Blondeau N., Petrault O., Manta S., Giordanengo V., Gounon P., Bordet R., Lazdunski M., Heurteaux C. (2007) Polyunsaturated fatty acids are cerebral vasodilatators via the TREK-1 potassium channels. Circ. Res. 101:176-184.
  80. Arita M., Ohira T., Sun Y.P., Elangovan S., Chiang N., Serhan C.N. (2007) Resolvin E1 selectively interacts with leucotriene B4 receptor BLT1 and ChemR23 to regulate inflammation. J. Immunol. 178:3912-3917
  81. Bazan N.G. (2005a) Neuroprotectin D1 (NPD1): a DHA derived mediator that protects brain and retina against cell injury induced oxidative stress. Brain Pathol. 15:159-166.
  82. Zhang D.D. (2006) Mechanistic studies of the Nrf2-Keap1 signalling pathway. Drug Metab. Rev. 38:769-789.
  83. „Hot Topics in Neural Membrane Lipidology” Akhlaq A. Farooqui
  84. „Phytochemicals, Signal Transduction, and Neurological Disoreders” Akhlaq A. Farooqui
  85. „Beneficial Effect of Fish Oil on Human Brain” Akhlaq A. Farooqui
  86. „Lipid Mediators and Their Metabolism in the Brain” Ahhlaq A. Farooqui
  87. “Metabolic syndrome” Aklaq A. Farooqui