Infolinia 884 334 159Bezpłatna dostawa od 200 zł
lip 06

Wielonienasycone kwasy tłuszczowe i ich rola w demencji – dwojakie oblicze

Nienasycone kwasy tłuszczowe stanowią główny budulec tkanki nerwowej i zapewniają prawidłowe funkcjonowanie ośrodkowego układu nerwowego. Bardzo istotna jest równowaga pomiędzy kwasami tłuszczowymi omega 3 i omega 6, ponieważ dzięki tej równowadze organizm jest w stanie kontrolować nasilenie stresu oksydacyjnego i stanu zapalnego w ośrodkowym i obwodowym układzie nerwowym. W diecie zachodniej nastąpił gwałtowny wzrost poboru kwasów tłuszczowych omega 6 i przeciętny Amerykanin zjada 20 razy więcej kwasów tłuszczowych omega 6 niż omega 3.Taka dieta nasila się występowanie chorób neurodegeneracyjnych i demencji [1]. Kwas arachidonowy najbardziej aktywny wielonienasycony kwas tłuszczowy omega 6, który powstaje w organizmie ludzkim z kwasu linolowego (główny składnik olejów warzywnych) w dużych stężeniach powoduje kwasice wewnątrzkomórkowa i rozprzęga fosforylacje oksydacyjna [2]. W efekcie dochodzi do potężnej generacji wolnych rodników tlenowych i uaktywnienia apoptozy. Metabolity nieenzymatycznej oksydacji kwasu arachidonowego m.in. 4-hydroksynonenal zaburzają dalej prace mitochondriow, hamują aktywność pomp sodowo-potasowych. Dochodzi do zaburzeń przewodnictwa i wtórnie do wzmożonej aktywacji receptorów glutaminergicznych NMDA [3]. Stan taki powoduje gwałtowny wzrost wapnia zjonizowanego i uaktywnienie apoptozy. Zarówno wolne rodniki tlenowe jak i sam kwas arachidonowy nasilają się aktywność czynnika jądrowego NF-kbk, który kontroluje ekspresje genów prozapalnych kodujących cytokiny prozapalne (TNF-alfa, IL-2, IL-6) [4-7] . Wtórnie dochodzi do generacji mikrostanów zapalnych w ośrodkowym układzie nerwowym i neurodegeneracyjni (tzw. burza arachidonowa). Również metabolity kwasu arachidonowego (m. in. leukotrieny i prostaglandyny szczególnie prostaglandyna E, PGE2) wykazują bardzo silne działanie prozapalne, PGE2 nasila się aktywność gamma sekretazy i odkładanie beta amyloidu [8]. Jak wiadomo wzmożony stres oksydacyjny i mikrostany zapalne – tzw. nisko natężeniowy przewlekły stan zapalny są głównymi metabolicznymi objawami chorób neurodegeneracyjnych. Wysoka konsumpcja kwasów tłuszczowych omega 6 z niska podażą kwasów tłuszczowych omega 3 stanowi bezpośredni związek miedzy dieta zachodnia, a zwiększonym ryzykiem występowania demencji.

Organizm posiada jednak mechanizmy obronne w postaci aktywności kwasów tłuszczowych omega 3 i ich metabolitów. Zarówno DHA jak i EPA hamują sygnał komórkowy kwasu arachidonowego i jego uwalnianie z glicerofofolipidow co skutkuje zahamowaniem powyższych reakcji metabolicznych[9,10]. EPA wbudowuje się w błony mitochondrialne stabilizując potencjał mitochondrialny i hamując wydzielanie cytochromu c [11]. Metabolity EPA i DHA tzw. rezolwiny serii E (metabolity EPA), D (metabolity DHA), neuroprotektyna D1 oraz marezyny posiadają bardzo silne właściwości przeciwzapalne hamując infiltracje leukocytów i nasilając aktywność makrofagów [12-16] W ten sposób zahamowana zostaje migracja komórek odpornościowych do ognisk zapalnych i nasilona apoptoza komórek infiltrujących tkanki. Makrofagi „oczyszczają” ogniska zapalne i następuje zakończenie fazy zapalnej[17]. Metabolity te to tzw. biochemiczny hamulec bezpieczeństwa zapobiegają wybujałej lub przewlekłej reakcji zapalnej. Kwasy omega 3 i ich metabolity hamują aktywność mikrogleju, wykazując działanie neuroprotekcyjne [18] Redukują akumulacje beta-amyloidu (poprzez aktywacje alfa sekretazy i hamowanie beta i gamma sekretaz) [19]. Hamują sygnał proapoptotyczny, neurotoksycznosc beta-amyloidu oraz kinazy fosforyzujące białko tau [19,20,21] Neuroprtektyna D1 hamuje wolnorodnikową aktywacje kaspazy 3, działając silnie neuroprotekcyjnie w stresie oksydacyjnym. Hamuje aktywność cyklooksygenazy-2, która jest silnie wzmożona w chorobie Alzheimera [22,23].

DHA zwiększa ilość białka L11 (receptor ApoE), które redukuje transport prekursora beta amyloidu do miejsca działania sekretaz, co znacznie obniża stężenia beta amyloidu [24]. Kwasy tłuszczowe omega 3 nasilają ekspresje insulinopodobnego czynnika wzrostowego IGF-1, który ma silne działanie neuroprotekcyjne jak również zwiększają rzeźnictwo insulinowe [25-28]. Biorąc pod uwagę fakt ze choroba Alzheimera jest postrzegana jako ośrodkowa oporność na insulinę lub jako cukrzyca typu 3 to powyższa aktywność może mieć kluczowe znaczenie [28]. Również w demencji z ciałkami Lewy’ego występuje izolowana oporność na IGF-1 , IGF-2 [29]. Kwasy tłuszczowe omega 3 maja również duże znaczenie w tej chorobie. W chorobie Parkinsona kwasy omega 3 zmniejszają występowanie późnych dyskinez podczas leczenia L-DOPA i chronią przed toksycznością MPTP (1- metylo-4-fenylo-1,2,3,6-tetrahydropirydyna) [30,31]. L-DOPA podnosi poziom kwasu arachidonowego u chorych na chorobę Parkinsona i poziom tego kwasu koreluje z nasileniem dyskinez [32]. Warto dodać na zakończenie, ze enzymy generujące metabolity kwasów tłuszczowych omega 3 są silnie zwiększone w chorobie Alzheimera [33]. Wygląda na to, ze organizm sam się prosi o dodatkowa dawkę działających neuroprotekcyjnie kwasów tłuszczowych omega 3.

Bibliografia

  1. Simopolous A. P. (2008) The importance of the omega 6/omega 3 ratio in cardiovascular disease and other chronic diseases. Exp Biol Med (Maywood). 233:674-688.
  2. Schapira A. H. (1996) Oxidative stress and mitochondrial dysfunction in neurodegeneration. Curr. Opin. Neurol. 9:260-264.
  3. Camandola S., Poli G. and Mattson M. P. (2000). The lipid peroxidation product 4-hydroksy-2,3- nonenal increases AP-1 binding activity thrugh caspase activation in neurons. J. Neurochem. 74:159-168.
  4. Toborek M., Malecki A., Garrido R., Mattson M. P., Henning B. and Young B. (1999) Arachidonic acid induced oxidative injury to cultered spinal cord neurons. J. Neurochem. 73:684-692.
  5. Farooqui A. A. and Horrocks L. A. (1994) Excitotoxicity and neurological disorders: involvement of membrane phospholipids. Int. Rev. Neurobiol. 36:267-323.
  6. Farooqui A. A. and Horrocks L.A. (2006) Phospholipase A2-generated lipid mediators in the brain: the good, the bad and the ugly. Neuroscientist 12:245-260.
  7. Farooqui A. A., Ong W. Y. and Horrocks L. A. (2008) Neurochemical Aspects of Excitotoxicity, pp 1-290. Springer, New York.
  8. Hoshino T., Namba T., Takehara M., Nakaya T., Sugimoto Y., Araki W., Narumiya S, Suzuki T. and Mizushima T. (2009). Prostaglandin E2 stimulates the production of amyloid -beta peptides through internalisation of the EP4 receptor. J. Biol. Chem. 284:18493-18502.
  9. Obajimi O., Black K. D., MacDonald D.J., Boyle R.M., Glen I., Ross B.M. (2005) Differential effect of eicosapentaenoic acid and docosahexaenoic acid upon oxidant -stimulated release and uptake of arachidonic acid in human lymphoma U937 cells. Pharmacol. Res.52:183-191.
  10. Farooqui A. A. and Horrocks L.A. (2007) Glycerophospholipids in the brain: Phospholipases A2 in neurological disorders, pp 1-394. Springer, New York.
  11. Colquhoun A. (2009). Mechanisms of action of eicosapentaenoic acid in bladder cancer cells in vitro: alternation in mitochondrial metabolism , reactive oxygen species generation and apoptosis induction. J. Urol. 181:1885-1893.
  12. Arita M., Oh S. F., Chonan T., Hong S., Elangovan S., Sun Y.P., Uddin J., Petasis N. A. and Sherhan C. N. (2006). Metabolic inactivation of resolvin E1 and stabilisation of its antiinflammantory actions. J. Biol. Chem. 281:22847-22854.
  13. Arita M., Ohira T., Sun Y.P., Elangovan S., Chiang N., and Serhan C.N. (2007). Resolvin E1 selectively interacts with leucotriene B4 receptor BLT1 and ChemR23 to regulate inflammation. J. Immunol. 178:3912-3917.
  14. Marchaselli V.L., Hong S., Lukiw W.J., Tian X.H., Gronert K., Musto A., Hardy M., Gimenez J.M., Chiang N., Serhan C.N., and Bazan N.G. (2003) Novel docosanoids inhibit brain ischemia-reperfusion-mediated leucocyte infiltration and pro-inflammantory gene expression. J. Biol. Chem. 278:43807-43817.
  15. Hong S., Gornet K., Devchand P.R., Moussignac R.L., and Serhan C.N. (2003) Novel docosatriens and 17S-resolvins generated from docosahexaenoic acid in murine brain, human blood and glial cells. Autacoids in anti-inflammation. J. Biol. Chem. 278:14677-14687.
  16. Serhan C.N. (2005) Novel omega 3 derived local mediators in anti-inflammation and resolution. Pharmacol. Ther. 105:7-21.
  17. Serhan C.N., Yang R., Martinod K., Kasuga K., Pillai P.S., Porter T.F., Oh S.F. And Spite M. (2009) Maresins: novel macrophage mediators with potent antiinflammantory and proresolving actions. J Exp Med 206:15-23.
  18. Pomponi M., Di Gioia A., Bria P and Pomponi M.F. (2008) Fatty aspirin: new perspective in the prevention of dementia of Alzheimer’s type? Curr. Alzheimer Res. 5:422-431.
  19. Lukiw W.J., Cui J.G., Marcheselli V.L., Bodker M.,Botkjaer A., Gotlinger K., Serhan C.N., and Bozan N.G. (2005) A role of docosahexaenoic acid -derived neuroprotectin D1 in neurall cell survival and Alzheimer disease. J. Clin. Invest. 115:2774-2783.
  20. Bazan N.G. (2009a) Cellular and molecular events mediated by docosahexaenoic acid -derived neuroprotectin D1 signaling in photoreceptor cell survival and brain protection. Prostaglandins Leukot. Essent. Fatty Acids 81:205-211.
  21. Bazan N.G. (2009b) Neuroprotectin D1 mediated anti-inflamamntory and survival signaling in stroke, retinal degeneration and Alzheimer’s disease. J. Lipid Res. 50 Suppl. S400-S405.
  22. Bazan N. G. (2005a) Neuroprotectin D1 (NPD1): a DHA derived mediator that protects brain and retina against cell injury – induced oxidative stress. Brain Pathol. 15:159-166.
  23. Bazan N. G. (2005b). Synaptic signaling by lipids in the life and death of neurons. Mol. Neurobiol. 31:219-230.
  24. Ma O.L., Teder B., Ubeda O.J., Morihara T., Dhoot D., Nyby M.D., Tick M., Frautschy S.A., and Cole G.M. (2007a). Omega 3 fatty acid docosahexaenoic acid increases SorLA/LR11, a sorting protein with reduced expression in sporadic Alzheimer’s disease (AD): relevance to AD prevention. J. Neurosci. 27:14299-14307.
  25. McCarthy M.F. (2003) IGF-1 activity may be a key determinant of stroke risk- a cautionary lesson for vegans. Med. Hypotheses. 61:323-334.
  26. Hoyer S. (2004) Glucose metabolism and insulin receptor signal transduction in Alzheimer’s disease. Eur Jur Pharmacol 490(1-3): 115-125.
  27. Rivera E.J., Goldin A., Fulmer N., Tavares R., Wands J.R., and de la Monte S.M. (2005) Insulin and insulin like growth factor expression and function deteriorate with progression of Alzheimer’s disease: link to brain reductions in acetyl-choline. J Alzhimer’s dis 8(3):247-268.
  28. Steen E., Terry B.M., Rivera E.J., Cannnon J.L., Neely T.R., Tavares R., Xu X.J., Wands J.R., and de la Monte S.M. (2005) Impaired insulin and insulin like – growth factor expression and signaling mechanisms in Alzheimer’s disease – is this type 3 diabetes? J Alzheimer’s Dis 2005:7(1):63-80.
  29. Tong M., Dong M., and de la Monte S.M. (2009). Insulin like growth factor and neurotrophin resistance in Parkinson’s disease and dementia with Lewy bodies: pontential role of manganese neurotoxicity J Alheimer’s Dis 16(3): 585-599.
  30. Bousquet M., Saint-Pierre M., Julien C., Salem N. Jr, Cicchetti F., and Calon F. (2008). Beneficial effects of dietary omega 3 polyunsaturated fatty acid on toxin induced neuronal degradation in an anilmal model of Parkinson’s disease. FASEB J. 22:1213-1225.
  31. Samadi P., Gregoire L., Rouillard C., Bedard P.J., Di Paolo T., and Levesque D. (2006). Docosahexaenoic acid reduces levodopa – induced dyskinesias in 1- methyl-4- phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine monkeys. Ann. Neurol. 59:282-288.
  32. Julien C., Berthiaume L., Hadi-Tahar A., Rajput A.H., Bedard P.J., Di Paolot T., Julian P., and Calon F. (2006). Postmortem brain fatty acid profile of levodopa-treated Parkinson disease patients and parkinsonian monkeys. Neurochem. Int. 48:404-414.
  33. Farooqui A.A., Rapoport S.I. And Harrock L.A. (1997). Membrane phospholipid alternations in Alzheimer’s disease: deficiency of ethanoloamine plasmalogens. Neurochem. Res. 22:523-527.
  34. „Hot Topics in Neural Membrane Lipidology” Akhlaq A. Farooqui.
  35. „Phytochemicals, Signal Transduction, and Neurological Disoreders” Akhlaq A. Farooqui.
  36. „Beneficial Effect of Fish Oil on Human Brain” Akhlaq A. Farooqui.
  37. „Lipid Mediators and Their Metabolism in the Brain” Ahhlaq A. Farooqui.
  38. “Metabolic syndrome” Aklaq A. Farooqui.
  39. “Metabolic syndrome and neurological disorders” Akhlaq Farooqui.